自17年Nature初次有关资料乳硝化作用突显，乳酸整个“分解代谢垃圾”一跃变为“寻宝小碳原子”，也可以说“20年窗下没人问，一次少年得志天下下载知”。殊茫然不知，用作三羧酸反复的（TCA）里面生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有是一样的的境地，从一会开使的“另作来用”，到现在的我们表明其更重要的动物学的功能，特殊是在免疫细胞改善研究方案区域。接下来，写手与你我们一起知道下面衣康酸的“下一世”与“此生”。

01、衣康酸的遇到与转型

衣康酸的看见可追述到19多世纪3080年代（图1）。一会刚刚开始主要的是 一些根本的有机肥料分析和纸业的生产配料被列举。1840年，德历史学家Gustav Crasso确定了衣康酸是顺乌头酸热分析不起作用的有机物，重在新编排顺乌头酸（aconitate）的因为英文字程序，将该有机物名称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的成长 亲身经历了从曾经的化学工业适用到如何的定义其怪物技术学性能键的转化成。到最近近十几种年，科学合理家们才发掘衣康酸有于母乳喂奶节肢猎物巨噬生殖细胞内，还有就是也是种具备比较至关重要抗体细胞改善性能键的排泄副产物。201一年，Michelucci抓捕表明了母乳喂奶节肢猎物中衣康酸的怪物技术合成图片手段。自那之前，许多探索着重于了衣康酸在抗体细胞症状、排泄和炎症病变间最为关键的要素的比较至关重要能力，探索照射连续变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)理论研究耗时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用突显专著数据分析

02、衣康酸在不一病症理论研究中的拜谱生物

看做TCA间歇中的里头分解代谢转化物，衣康酸自动调节分解代谢转化、天然免疫检测力和发炎直接的能够 的药用价值，为诊治天然免疫检测力发炎性患病提高了了换用诊治战略。Lampropoulou等首先介绍信血管输注DMI可限制小鼠脑供血不足一年后的心梗占地面，之后发表文章了篇文献，新闻稿件了在各种各样发炎性患病的小动物沙盘对模型中会给予ITA或其检查是否掩盖诞生物的诊治益处，包扩身体毒和有害菌影响，以削减斑秃、尿毒症、人造纤维化、心房胚胎移植、I/R挤压伤、肥胖病症、骨环节炎、运动神经退行性患病、败血症、肺癌等(表1-2)。此类学说探究着重指出了体系结构ITA的纠正在有差异患病背景图下可以缓解发炎和关联病检的具有广泛性潜质。虽然，近来的学说探究表面，在小鼠沙盘对模型中，IRG1表观遗传的不足削减了肿癌萌发并强化了天然免疫检测力诊治的药用价值。虽然，此类找到为在临床护理条件中生命的进化共性ITA4g信号的诊治战略提高了了惹人心服口服的学说的基础。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸和发展物在其他疾病症状整治中的进入缘由

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸十分在癌症复发中的帮助

03、衣康酸的生物工程自动合成与产生

衣康酸是TCA反复的法的间有机物，由免役性回话遗传基因1（IRG1）编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧出现。辅乳怪物細胞，主要是是骨髓細胞，出现ITA看作免役性反應的那有些，并采取它来调整疾病。在出现ITA的細胞中，ITA转换吸附排泄可经由三个反應通过：先要ITA转成为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，第四檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分为由虎珀酰辅酶a吸附成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼檸檬酰辅酶a裂解酶）崔化。尽量异丙醇酸不错进来各个吸附排泄前提条件，包扩TCA反复的法(图3)，但尚不清晰ITA转换吸附排泄有没有这会有利于疾病前一天免役性細胞的力量和怪物吸附成实际需求。

图3：衣康酸的新陈代谢举例说明累似物和繁衍物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在型式上，衣康酸有的是种所含α,β-不饱合烯烃的五碳二羧酸，它在型式差不多于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等别消化吸收物，为其行业竞争性调节糖消化吸收步骤中关键性酶出具型式基础框架，进而参与进来細胞消化吸收重编程序。衣康酸的酯化具象化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，普通主要用于在离体和体中模以其生物体技术相应，因它是拥有高的膜融合性，且与衣康酸生物体技术学用途相仿，4-OI可在胞内生成为衣康酸，这为衣康酸的国药产品开发出具了更加可能会，也为对于衣康酸的新治疗法指出了方问。

04、衣康酸的的能力靶点和的能力策略

与几乎数另外的里头新陈分解物不一，ITA不进入与热量新陈分解或微生物组成涉及到的新陈分解经由，这反映它可以主要自立于里头新陈分解激发其效果。过去的英文四十多年之久的钻研显示，哺乳期动物界人体生殖细胞中生产的ITA做那种4g数据信息碳原子，根据综合和危害不一靶氨基酸酶的效果来转换免役反應(图4)。① ITA仰制新陈分解酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，导至琥铂酸累积，优化人体生殖细胞新陈分解。② ITA及衍微生物激发共价氨基酸酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接酶的烷基化仰制KEAP1介导的NRF2降解塑料并激活码NRF2介导的空气氧化应激性反應。③ ITA仰制TET DNA双加氧酶，催进DNA甲基化，转换基因组表达出。④合成型ITA做G氨基酸酶偶联肾上腺素受体(GPCR)氨基酸酶OXGR1的开心剂，催进Ca2+4g数据信息径路。理解ITA综合对哪些氨基酸酶质的转换，不对ITA在免役转换中的效果，并且对其因素的医疗软件有最重要意义上。

图4：衣康酸的用处靶点和用处共识机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是按照迈克尔加强反應（Michael addition reaction）烷基化装饰有关球胆固醇的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其双重性物的效果靶点和效果系统

05、金典论文参考文献共享

论文一

英文翻译小标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文题头：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究探讨内部：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 球蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

日语题目：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版题头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究分析相关内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文献资料三

英文字母网站标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

繁体中文副标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探索的内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸有的是直被会认为是核心的所有商品，近来来探索验证衣康酸可在哺乳期生物肚子里合出，是三羧酸不断循环的核心诞生物，具免疫检测检测干预灵亲水性的内源分解物小分子框架，故而饱受的关注。衣康酸是不会饱合点二元酸，带有的不饱合点双键、羧基和羟基为其带去了性格开朗催化的性质，框架中的亲电性α,β-不饱合点羧酸框架对淀粉酶质上的灵亲水性半胱氨酸残基做好烷基化绘制（迈克尔增加反馈），某一翻译专业后绘制被又称“衣康酸绘制（itaconation）”，以致干扰淀粉酶质功能性，干预免疫检测检测初次应答和分解手段，为多种多样常见疾病口服药物新产品研发提拱新一个构想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医疗肯定定量分析靶点基础代谢转化转化组(QMT1000)和热量基础代谢转化转化靶点基础代谢转化转化组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物可以说酶联免疫法查重。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

基准文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145