心肌合成纤维板化是更多心房疾病症状不好继发性的根本重要因素，现阶段缺乏性之间针对于成合成纤维板组织的特殊效果医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但表明了心肌纤维棉化的碟照复发共识机制，还发现了了一大款已应用口服药的新贷款用途，为这一个困局引来了冲破性缓解规划。

的研究报告

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中特异形提高

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌组织中未测量到，变成核心思想探索关键字。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是表达的来源。该察觉到第一次 明确的SNO-PKM2是心肌仟维化的特男人表达球蛋白，为体制论述锁死本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要人造纤维化过程中 中提高

02、突显位点

Cys49和Cys326是关键性功能表位点

能够色谱仪色谱-串并联质谱研究，精准性的检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO抒发关键的位点。作用核实信息显示，遗忘内源性PKM2后，能够抒发Cys49/326S双突变性体（MUT）可是完全恰恰能阻隔AngII诱导性的SNO-PKM2提高，并治理和改善CFs解锁标准物α-SMA抒发，且不影响到基线的状态下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03功能表负效应

SNO-PKM2压制PKM2亲水性驱使CFs更改密码

节构具体分析表示Cys49和Cys326坐落于PKM2催化氧化节构域，体现后可以直接拉低PKM2酶灵亲水性，影响其高灵亲水性四聚体节构（双突变率体可找回）。功能表性上，SNO-PKM2在治理和改善PKM2，诱发糖酵解遇阻、磷酸戊糖路线解锁的分泌重代码编程，并且引起线粒体耗氧率拉低、ROS增大、膜电极电位丢了，终究推动了CFs繁衍及向肌成棉纤维血细胞分裂。心衰患儿心肌集体中PK酶灵亲水性偏态降至供体，校验了一项功能表性优化。

图3 SNO-PKM2促使二尖瓣成人造钎维生殖细胞核向肌成人造钎维生殖细胞核两极分化

04、碳原子系统

GSN依懒渠道能够线粒体过头分裂主义

完成免疫检测共沉定紧密联系质谱分析一下，筛分出与PKM2相互之间功效的凝溶胶淀粉酶（GSN）为核心内容中下游团伙。研究可确认，AngII激刺后，PKM2与GSN紧密联系削弱，GSN与能量涉及到淀粉酶1（DRP1）紧密联系提升。规则上，SNO-PKM2完成减轻PKM2四聚化，产生GSN，促使DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，致使线粒体过早裂开，决定更改密码CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可阻绝该时候，倒转仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖症性方案介导DRP1的线粒体转位

5、身体内认可

PKM2敲除减少弹性纤维化，转变体可挽回

创建CFs炎症因子朋友PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手手木后找到：cKO小鼠小心肝缩水/舒张功能模块衰退（EF、FS削减，E/E’提高），心肌肥大、胶原积聚相关系数增高，查证CFs中PKM2异常加深纤维素化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双突变的体后，所诉方面的问题表型均相关系数逆袭，而转染野生植物型PKM2没有此成果，一并心肌机构中SNO-PKM2地步、线粒体分化地步恢愎正常情况下。

图5 SNO-PKM2可分析TAC小鼠突发肾脏病肥大和肾脏病玻璃纤维化

06、方法前景

mitapivat服用量忽略性减轻棉纤维化

休外实验操作设计显现，mitapivat含量成瘾性性身高PKM2活力，缩减植物纤维素化图标物表达出来；身体内部实验操作设计中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，一天十几次）后，心理意义、心肌肥大及植物纤维素化均正相关可以改善（P<0.0001），高含量促使EF、FS表示合适平行。与此同时，mitapivat具有改善（TAC后实时给药）和方法（TAC后2周给药）意义，且无明显的肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预正确处理可减轻了TAC分析的心肌纤维素化和脑力衰退

内容个人总结

本论述探讨第一时间表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌植物氯纶板化”的删改机制化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌绘制，可以通过缓和其活力性与四聚化、侵扰GSN能够 用途，控制DRP1介导的线粒体过度的裂开，进而刺激启动开通CFs。PKM2刺激启动开通剂（十分是mitapivat）可阻绝本病理通道，管用可以缓解植物氯纶板化。mitapivat已获准临床上方法选用，安全卫生性准确，力争加快助推至心肌植物氯纶板化临床上方法论述探讨，为某些缺少靶向药物方法的患病供给新攻略。

拜谱总结

该探讨首先阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以经由GSN-DRP1环路驱程线粒体过分分化，结果系统激活开通心肌成棉黏胶食物纤维体细胞产生心肌棉黏胶食物纤维化；FDA将建根治药物mitapivat可可以经由系统激活开通PKM2抑制该环路，为心肌棉黏胶食物纤维化提供数据新根治策咯。

拜谱微生物可提供完善成熟的蛋白酶质组学、绘制组学、细胞代谢组学、转录组学等多个学產品枝术精准服务标准，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物制品基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊模仿的Cys-Tag技术应用，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量的提升20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化的抹除、散布巯基等全谱半胱氨酸体现解析产品，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

规范论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.